El inesperado poder de un viejo fármaco que podría cambiar la inmunoterapia

Un estudio realizado por grupos de investigación nacionales e internacionales, coordinado desde la Facultad de Farmacia de la Universidad CEU San Pablo, reveló que el tenipósido, un medicamento utilizado desde hace décadas para tratar la leucemia infantil y derivado de un producto natural, la podofilotoxina, activa la defensa innata del sistema inmune.

El medicamento podría utilizarse en el contexto de la inmunoterapia por su capacidad de activar, tanto directa como indirectamente, una proteína clave en la respuesta inmunitaria: STING (estimulador de genes de interferón). Además, el hallazgo ofrece claves para diseñar nuevos fármacos más específicos y seguros, capaces de activar STING de forma controlada. STING, el “sistema de alarma” celular

El estimulador de genes de interferón actúa como un sistema de alarma en las células. Cuando detecta ADN extraño, desencadena la producción de interferones, moléculas que ayudan a combatir infecciones y tumores. Por ello, la activación de STING se considera un elemento relevante para desarrollar nuevas terapias contra el cáncer y enfermedades infecciosas.

STING puede inducirse de múltiples formas. Una de las mejor descritas ocurre cuando otra proteína, llamada cGAS, detecta ADN libre (fuera de los cromosomas), produce una molécula llamada cGAMP y activa STING. El nuevo estudio demuestra que el tenipósido, además, se une directamente a STING y lo activa, sin necesidad de esos intermediarios. Este mecanismo abre una nueva vía para estimular la inmunidad. 

Cribado virtual y validación experimental

El equipo realizó un cribado virtual de miles de compuestos químicos ya aprobados y encontró que el tenipósido encajaba en la estructura de STING, en el mismo sitio que cGAMP. Posteriormente, confirmó en laboratorio que esta unión activa la respuesta inmune en células humanas y de ratón.

Para ello emplearon:

• Técnicas de modelado molecular
• Calorimetría
• Ensayos funcionales

Estas herramientas permitieron validar el hallazgo con precisión estructural y funcional.

El descubrimiento sugiere que el tenipósido podría reposicionarse para potenciar el sistema inmune. Además, sienta las bases para diseñar nuevos fármacos que activen STING de forma controlada, lo que abre la puerta a terapias más seguras y eficaces. Los investigadores Rubén Martínez y Adrián Velázquez subrayan la importancia de confirmar estas interacciones con componentes purificados “para evitar interpretaciones erróneas” derivadas de sistemas celulares complejos.

Este hallazgo demuestra cómo el cribado virtual y el análisis estructural pueden revelar interacciones inesperadas entre fármacos existentes y dianas inmunológicas. El tenipósido abre una vía para diseñar moduladores más selectivos de STING, optimizar la eficacia y reducir los efectos secundarios”, explicó la investigadora Claire Cocerch.

Por su parte, Estanislao Nistal, investigador de la CEU USP, indicó que “activar STING directamente con un fármaco aprobado como el tenipósido y posibles análogos estructurales supone un avance prometedor para potenciar la respuesta inmune contra tumores”. Añadió que “este enfoque podría integrarse en estrategias combinadas de inmunoterapia, mejorando la capacidad del organismo para reconocer y eliminar células cancerosas”. 

Un fármaco con trayectoria clínica

El tenipósido es un agente quimioterapéutico semisintético derivado de la podofilotoxina, aprobado desde la década de 1990 para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda (LLA) refractaria o en recaída en población pediátrica, generalmente en combinación con otros citotóxicos.

Actúa clásicamente como inhibidor de la topoisomerasa II, induciendo roturas en el ADN y apoptosis celular.

La vía STING (Stimulator of Interferon Genes) fue descrita formalmente en 2008 y desde entonces se ha consolidado como una diana estratégica en inmunoterapia oncológica. En la última década se han desarrollado múltiples agonistas sintéticos de STING, varios de ellos en ensayos clínicos tempranos para tumores sólidos, aunque con desafíos relacionados con toxicidad sistémica y control de la respuesta inflamatoria.

Según la Organización Mundial de la Salud, el cáncer causó cerca de 10 millones de muertes en 2022, lo que ha intensificado la búsqueda de estrategias inmunoterapéuticas más eficaces.

El reposicionamiento de fármacos aprobados —como el tenipósido— representa una vía de desarrollo más rápida y con perfiles de seguridad previamente caracterizados, lo que podría acelerar su eventual evaluación clínica en combinación con inhibidores de puntos de control inmunitario u otras terapias dirigidas.

«pev»