Descubren mecanismo que permite al cáncer escapar del sistema inmunológico
Investigadores de Mayo Clinic identificaron cómo la proteína TRAILshort puede apagar señales clave de las células T y ayudar a algunos cánceres a evadir al sistema inmunológico.
Investigadores de Mayo Clinic identificaron un mecanismo que podría explicar por qué algunos cánceres logran escapar del sistema inmunológico.
Este hallazgo se centra en TRAILshort, una variante de una proteína relacionada con la muerte celular que, en ciertos contextos, actúa como un freno para las células T, las encargadas de reconocer y atacar amenazas dentro del organismo.
El estudio apunta a que las células cancerosas pueden aprovechar esta proteína para debilitar la respuesta inmunitaria y dificultar que el cuerpo detecte y destruya células enfermas. En otras palabras: algunos tumores no solo se esconden, también podrían estar apagando parte de las defensas que deberían combatirlos.
La investigación es relevante porque podría ayudar a mejorar tratamientos basados en inmunoterapia, incluidos los que buscan activar al sistema inmune contra tumores o reforzar la acción de células modificadas en laboratorio, como ocurre con las terapias CAR-T.
¿Qué es TRAILshort?
TRAILshort es una variante de empalme alternativo del gen TRAIL, una familia de proteínas conocida por su participación en procesos de muerte celular programada. Sin embargo, TRAILshort tiene una estructura distinta y no se comporta igual que otras formas de TRAIL.
Investigaciones previas de Mayo Clinic ya habían mostrado que distintos cánceres humanos expresan TRAILshort y que esta variante puede dificultar que las células inmunitarias eliminen células tumorales. En ese trabajo, publicado en Clinical Cancer Research, los autores describieron a TRAILshort como una variante dominante negativa de TRAIL que afecta la capacidad de las células efectoras inmunitarias para matar células cancerosas.
El nuevo hallazgo va un paso más allá, porque describe cómo esta proteína interfiere directamente con la señalización de las células T.
Un “interruptor de apagado” para las células T
Las células T funcionan como una de las principales líneas de defensa contra infecciones y tumores. Para activarse, necesitan reconocer una amenaza y encender una cadena de señales internas que les permite multiplicarse, producir moléculas de ataque y coordinar una respuesta.
El problema es que TRAILshort parece interrumpir esa comunicación interna.
De acuerdo con los datos del estudio, TRAILshort se une al receptor DR5 y activa SHP-1, una fosfatasa que retira grupos fosfato de moléculas clave de señalización. Ese proceso afecta a ZAP-70 y rompe parte de la comunicación necesaria para que la célula T se active por completo.
Dicho de forma sencilla: si la célula T fuera un sistema de alarma contra el cáncer, TRAILshort funcionaría como alguien que corta los cables antes de que la alarma termine de sonar.
El mecanismo aparece en varios cánceres
El mecanismo no se limitó a un solo tipo de tumor. Según la información del estudio, la presencia de TRAILshort se detectó en melanoma y en cánceres de pulmón, mama, páncreas y ovario, además de linfoma de Hodgkin.
También se observaron niveles elevados de TRAILshort en enfermedades infecciosas crónicas como VIH, COVID-19, tuberculosis y hepatitis C, lo que sugiere que podría tratarse de una vía compartida de disfunción inmunitaria.
Esto es importante porque abre una posibilidad más amplia: TRAILshort no sería únicamente un recurso usado por ciertos tumores, sino una pieza que distintas enfermedades podrían aprovechar para reducir la capacidad de respuesta del sistema inmune.
Bloquear TRAILshort podría restaurar la respuesta inmune
En experimentos preclínicos, los investigadores bloquearon TRAILshort con anticuerpos específicos y observaron que las células T recuperaban parte de su capacidad de señalización y respuesta funcional.
El equipo también evaluó el papel de esta proteína en terapias CAR-T, un tipo de tratamiento en el que las células T del paciente se modifican para reconocer y atacar células tumorales. Los resultados indicaron que TRAILshort reducía la capacidad de estas células modificadas para controlar tumores, mientras que su bloqueo ayudaba a restaurar la actividad antitumoral.
Este punto resulta especialmente relevante porque una de las grandes preguntas en inmunoterapia es por qué algunos tratamientos funcionan en ciertos pacientes, pero fallan o pierden eficacia en otros.
¿Qué podría significar para la inmunoterapia?
Los hallazgos sugieren que TRAILshort podría convertirse en una nueva diana terapéutica. En el futuro, bloquear esta proteína podría combinarse con tratamientos como células CAR-T, inhibidores de puntos de control inmunitario u otras terapias diseñadas para fortalecer la respuesta del sistema inmune contra el cáncer.
También podría funcionar como biomarcador. Es decir, medir los niveles de TRAILshort en un tumor podría ayudar a identificar casos con mayor probabilidad de resistir ciertos tratamientos inmunológicos.
Mayo Clinic ha destacado en otras investigaciones recientes que una de las prioridades actuales en oncología es entender por qué la inmunoterapia no funciona en todos los pacientes y cómo hacer que las respuestas sean más duraderas.
También podría tener usos en enfermedades autoinmunes
El hallazgo tiene otra lectura interesante. Si bloquear TRAILshort puede fortalecer la respuesta inmune, aumentar su actividad podría, en teoría, ayudar a frenar respuestas inmunitarias excesivas.
Esto podría ser útil en enfermedades autoinmunes o en trasplantes, donde el problema no es que el sistema inmune esté apagado, sino que ataca tejidos sanos o rechaza órganos y células trasplantadas.